Embora a PAF-TTR seja classificada como uma doença rara, considerando a sua origem genética associada à população portuguesa, é importante que os profissionais de saúde dos cuidados de saúde primários estejam alertados para esta patologia. É especialmente importante dado que a esperança de vida é em média de apenas 10 anos após o início dos sintomas;1 a PAF-TTR é uma doença progressiva e irreversível.2-4

Também é importante salientar que nas regiões endémicas de Portugal, de acordo com um estudo 87% dos portadores da mutação genética manifestaram sinais e sintomas da PAF-TTR antes dos 40 anos.5 A idade média de início foi de 33,5 anos.5,6

  • Em França, os familiares que herdam o gene anormal têm cerca de 14% de probabilidade de desenvolverem sintomas por volta dos 50 anos7
  • Os portadores suecos têm a probabilidade mais baixa de desenvolverem sintomas: 11% por volta dos 50 anos7

A PAF-TTR pode ocorrer quando uma pessoa herda uma mutação no gene da transtirretina (TTR)8

  • A TTR é sintetizada principalmente no fígado 3,5
  • Verificou-se que mutações no gene TTR causam a PAF-TTR 3,4
  • Foram descritas mais de 100 mutações diferentes do gene TTR. A mais frequente é a mutação V30M2,3
  • O gene mutante é responsável pela produção de fibrilhas amilóides3,4
  • As fibrilhas de amilóide depositam-se nos tecidos nervosos periférico e autónomo, resultando na neurodegenerescência e declínio da função neurológica.5
  • A deposição de fibrilhas de amilóide resulta numa neuropatia sensório-motora disto-proximal com sintomas autonómicos9
  • A presença de uma forma mutante de TTR nem sempre causa a amiloidose5,9

Como se desenvolve a PAF-TTR?3-5,9

A transtirretina é um tetrâmero constituído por quatro monómeros idênticos. As mutações genéticas no gene que codifica a transtirretina podem dar origem a uma variante patogénica da proteína. No caso da PAF-TTR, o tetrâmero mutante da transtirretina é instável causando a dissociação do tetrâmero em monómeros. Os monómeros individuais agregam-se depois em fibrilhas amilóides. As fibrilhas amilóides depositam-se nos tecidos nervosos periféricos e autónomos e em órgãos, como os rins e o coração, resultando na neurodegeneração progressiva e irreversível e em lesão de órgãos.

Referências
1.Coutinho P, et al. Forty years of experience with type 1 amyloid neuropathy: review of 483 cases. In: Glenner GG, e Costa PP, de Freitas AF, eds. Amyloid and Amyloidosis. Amsterdam: Excerpta Medica 1980:88–98. 2.Planté-Bordeneuve V, et al. Diagnostic pitfalls in sporadic transthyretin familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP). Neurology 2007;69:693–698. 3.Benson MD, et al. The molecular biology and clinical features of amyloid neuropathy. Muscle Nerve 2007;36:411–423. 4.Hou X, et al. Recent progress in understanding the molecular mechanism of neurodegeneration. FEBS 2007;274:1637–1650. 5.Sekijima Y, et al. Familial transthyretin amyloidosis. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, eds. GeneReviews [Internet]. Seattle, WA: University of Washington; 1993–2009. 6.Sousa A, et al. Genetic epidemiology of familial amyloidotic polyneuropathy (FAP)-type l in Povoa do Varzim and Vila do Conde (north of Portugal). Am J Med Genet 1995;60:512–521. 7.Hellman U, et al. Heterogeneity of penetrance in familial amyloid polyneuropathy, ATTR Val30Met, in the Swedish population. Amyloid 2008;15:181–186. 8.Ando Y, et al. Transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy. Arch Neurol 2005;62:1057–1062. 9.Rapezzi C, et al. Transthyretin-related amyloidoses and the heart: a clinical overview. Nat Rev Cardiol 2010;7:398–408.